肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）的诊断与病理

　　概述

　　肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征。临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。可以从开始的情绪或行为改变、衣着不整和大脑反应迟钝，发展至昏迷及深度昏迷。

　　病因
    大部分肝性脑病是由各型肝硬化 （ 病毒性肝炎肝硬化最多见 ） 和门体分流手术引起，包括如经颈静脉肝内门体分流术 （TIPS） ，如果连轻微肝性脑病也计算在内，则肝硬化发生肝性脑病者可达70%.小部分肝性脑病见于重症病毒性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰 竭阶段。其余见于原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等。

　　引起肝性脑病的诱因可归纳为三方面：①增加氨等含氮物质及其他毒物的来源，如进过量的蛋白质、消化道大出血、氮质血症、口服铵盐、尿素、蛋氨酸 等。便秘也是不利的因素，使有毒物质排出减慢。②低钾碱中毒时，NH4+容易变成NH3，导致氨中毒，常由于大量利尿或放腹水引起。③加重对肝细胞的损 害，使肝功能进一步减退。例如手术、麻醉、镇静剂、某些抗痨药物、感染和缺氧等。在慢性肝病时，大约半数病例可发现肝性脑病的诱因。

　　发病机制
    肝性脑病的发病机制未完全明确。一般认为产生肝性脑病的病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧支分流。主要是来自肠道的 许多毒性代谢产物，未被肝解毒和清除，经侧支进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。血吸虫病性肝纤维化虽有侧支循环，但由于肝功能较好， 很少发生肝性脑病。有关肝性脑病发病机制有许多学说，其中以氨中毒理论的研究最多，最确实有据。暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病与门一体性肝性脑病的发病 机制不尽相同。

　　一、氨中毒学说氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制。与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病（nitrogenous　encephalopathy）。

　　（一）氨的形成和代谢 血氨主要来自肠道、肾和骨髓肌生成的氨，但胃肠道是氨进入身体的主要门户。正常人胃肠道每日可产氨 4g ， 大部分是由尿素经肠道细菌的尿素酶分解产生， 小部分是食物中的蛋白质被肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生。氨在肠道的吸收主要以非离子型氨 （NH3） 弥散进入肠膜，其吸收率比离子型铵 （NH 4 ） 高得多。游离的 NH 3 有毒性，且能透过血脑屏障； NH 4 呈盐类形式存在，相对无毒，不能透过血脑屏障。 NH 3 与 NH 4 的互相转化受 pH 梯度改变的影响。当结肠内 pH>6 时， NH 3 大量弥散入血； pH<6 时，则 NH 3 从血液转至肠腔，随粪排泄。肾产氨是通过谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺为氨，亦受肾小管液 pH 的影响。此外，骨髓肌和心肌在运动时也能产氨。

　　机体清除血氨的主要途径为：①尿素合成，绝大部分来自肠道的氨在肝中经鸟氨酸代谢环转变为尿素； ② 脑、肝、肾等组织在三磷酸腺昔 （ATP） 的供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺；③肾是排泄氨的主要场所，除排出大量尿素外，在排酸的同时，也以 NH 4 的形式排除大量的氨； ④ 血氨过高时可从肺部少量呼出。

　　（二）肝性脑病时血氨增高的原因 血氨增高主要是由于生成过多和 （ 或 ） 代谢清除过少。 在肝功能衰竭时，肝将氨合成为尿素的能力减退，门体分流存在时，肠道的氨未经肝解毒而直 接进入体循环，使血氨增高。许多诱发肝性脑病的因素能影响血氨进入脑组织的量，和（或）改变脑组织对氨的敏感性。

　　* 摄入过多的含氮食物 （ 高蛋白饮食 ） 或药物，或上消化道出血 （ 每 100ml 血液约含 20g 蛋白质时，肠内产氨增多。

　　* 低钾性碱中毒 进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症。低钾引起酸碱平衡失常，从而改变氨的细胞内外分布。钾从细胞外液丢失，即 被细胞内钾移出而补充，移出的钾由细胞外液的钠和氢进入细胞与之交换，故使细胞外液中〔H+〕减少，有利于NH3进入脑细胞产生毒性作用。

　　* 低血容量与缺氧 见于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情况。休克与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。脑细胞缺氧可降低脑对氨毒的耐受性。

　　* 便秘 使含氨、胺类和其他有毒衍生物与结肠粘膜接触的时间延长，有利于毒物吸收。

　　* 感染 增加组织分解代谢从而增加产氨，失水可加重肾前性氮质血症，缺氧和高热增加氨的毒性。此外，肝病患者肠道细菌生长活跃，使肠道产氨增多。

　　* 低血糖 葡萄糖是大脑产生能量的重要燃料，低血糖时能量减少，脑内去氨活动停滞，氨的毒性增加。

　　* 其他 镇静、催眠药可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。麻醉和手术增加肝、脑、肾的功能负担。

　　氨对中枢神经系统的内毒性作用 氨对大脑的毒性作用主要是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶 A 的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面大脑中无氨的尿素循环，氨在大脑的去毒过程由氨与α – 酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、 ATP 、α – 酮戊二酸和谷氨酸。α – 酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则使大脑细胞的能量供应不足，以致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质， 缺少则大脑抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形胶质细胞中，星形细胞谷氨酰氨受体有调节神经兴奋性的作用，在肝性脑病的形成中也起重要作用。另外，谷氨酰 胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加导致星形细胞肿胀，星形细胞中增加的谷氨酰胺同时可进入神经元细胞使之发生肿胀。急性肝功能衰竭时，如果脑细胞肿胀， 脑水肿未被控制，颅内高压随即发生， 继而出现脑疝。氨对大脑功能的其他作用是剌激大脑摄取精氨酸，从而增加一氧化氮 （NO） 的产生，并抑制星形细胞聚积谷胺酸盐的能力。

　　二、假性神经递质神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺 和去甲肾上腺素，乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等；抑制性神经递质只在脑内形成。食物中的芳香族氨基酸、如酪氨酸、苯丙氨基酸等，经肠菌脱羧酶的作用分别转 变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成胺 （β-羟酪胺）和苯乙醇胺。后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑 细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮层而产生异常抑制；出现意识障碍与昏迷……

　　三、γ - 氨基丁酸 / 苯二氮草 （GABA/BZ） 复合体学说GABA 是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝衰竭时，可绕过肝进人体循环。近年在暴发性肝衰竭和肝性脑病的动物模型中发现 GABA 血浓度增高，血脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元的 GABA 受体显著增多。这种受体不仅能与 GABA 结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮草 （benzodimepines ， BZs） 类药物结合，故称为 GABA/BZ 复合体。GABA或上述的其他两种的任何一种与受体结合后，都能促进氯离子进入突触后神经元，并引起神经传导抑制 ， 此时用仪器记录的视觉诱发电位 （VEP） 与半乳糖胺造成的脑病动物模型的 VEP 相同。肝硬化患者体内存在内源性或天然的 BZ 样物质。肝性脑病患者的血浆 GABA 浓度与脑病程度平行。部分患者经 BZ 受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻， VEP 恢复正常，证明肝性脑病是由于抑制性 CABA/BZ 受体增多所致。

　　四、色氨酸正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易进入血脑屏障，肝病时白蛋白合成降低， 加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多，游离的色氨酸可通过血脑屏障，在大脑中代谢生成 5- 羟色胺 （5-HT） 及 5- 羟吲哚乙酸 （5-HITT） ，二者都是抑制性神经递质，参与肝性脑病的发生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关。脑摄取色氨酸可被谷氨酸胺合酶抑制剂所抑制，可见高血氨、谷氨酰胺和 色氨酸间也是相互联系的。

　　五、锰的毒性肝硬化患者磁共振显像显示 Tl 加权像在双侧苍白球有增加的信号，表明锰在局部沉着，锰具有神经毒性，正常时由肝胆道分泌至肠道然后排出体外，肝病时锰不能正常排出并流入体循环，在大脑中积聚产生毒性。

　　病理改变急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但38～50％有脑水肿，可能是本症的继发性改变。慢性肝性脑病患者可能 出现大脑和小脑灰质以及皮层下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮层变薄，神经元及神经纤维消失，皮层深部有片状坏死，甚至小脑和基底部 也可累及。

　　临床表现

　　肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰 喝，诱因不明显，患者在起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所 致，多见于肝硬化患者和 （ 或 ） 门腔分流手术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有摄入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的 肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。

　　根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期。

　　一期 （ 前驱期 ）   轻度性格改变和行为失常，如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。应答准确，但吐词不清且较缓慢。可有扑翼 （ 击 ） 样震颤 （flapping tremor 或 asterix- is） ，亦称肝震颤，即嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节不规则地扑击样抖动。 嘱患者手紧握医生手一分钟，医生能感到患者抖动。脑电图多数正常。此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。

　　二期 （ 昏迷前期 ）   以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。前一期的症状加重。定向力和理解力均较差，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图 （ 如搭积术、用火柴杆摆五角星等 ） ，言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者有明显神经体征，如腱反射 亢进、肌张力增高、踝阵孪及 Babinski 征阳性等。此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运动失调。

　　三期 （ 昏睡期 ）   以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉。扑翼样震颤仍可引出。肌张力降低，四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。

　　四期 （ 昏迷期 ） 神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛剌激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进；由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失。 肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵孪和换气过度。脑电图明显异常。

　　以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠，病情发展或经治疗好转时，程度可进级或退级。少数慢性肝性脑病患者由于中枢神经不同部位有器质性损害而出现智能减退、共济失调、锥体束征阳性或截瘫，这些表现可能暂时存在，也有成为永久性的。

　　实验室及其他检查

　　（一）血氨 慢性肝性脑病、 PSE 患者多半有血氨升高。但急性肝性脑病患者血氨可以正常。

　　（二）脑电图 脑电图是大脑细胞活动时所发出的电活动，正常人的脑电图呈α波，每秒 8 ~13 次。肝性脑病患者的脑电图表现为节律变慢。 Ⅱ -Ⅲ 期患者表现为 δ 波或三相波， 每秒 4 ~ 7 次；昏迷时表现为高波幅的 δ 波，每秒少于 4 次。脑电图的改变特异性不强，尿毒症、呼吸衰竭、低血糖亦可有类似改变。此外，脑电图对亚临床肝性脑病和 I 期肝性脑病的诊断价值较小。

　　（三）诱发电位 诱发电位 （evoked potentials） 是大脑皮质或皮质下层接受到由各种感觉器官受刺激的信息后所产生的电位，其有别于脑电图所记录的大脑自发性电活动。根据受刺激感觉的不同部位可将诱发电位 分为视觉诱发电位 （VEP） 、脑干听觉诱发电位 （BAEP） 和躯体感觉诱发电位 （SEP） .诱发电位检查多用于轻微肝性脑病的诊断和研究。尚有一种 P300 事件相关电位，其与传统的诱发电位相比，具有不受刺激部位生理特性影响的特点。轻微肝性脑病患者的 P300 潜伏期延长。

　　（四）心理智能测验 心理智能测验 （psychometric test） 有多种方法，其中木块图试验 （block design） 常与数字连接试验 （number connection test ， NCTA 和 B） 及数字符号试验 （digit symbol test ， DST） 联合，用于诊断轻微肝性脑病。 NCT 是让患者将印在纸上的 25 个阿拉伯数按照从小到大的顺序尽快地连接起来，医生记录连接数字所需的时间，包括连错后纠正错误的时间。正常人所需的时间一般在 30 秒之内，而肝性脑病或轻微肝性脑病患者所需时间常在 45 秒以上。 DST 是将 1~9 个阿拉伯数与一串不同的符号相对应，让患者在 90 秒钟之内尽快写出与数字相应的符号。心理智能测验的方法简便，无需特殊器材，适合于肝性脑病的诊断和轻微肝性脑病的筛选。其缺点是受年龄、教育程度的影 响。老年人和教育层次比较低者在进行测试时较为迟钝，影响结果。其他可用于检测轻微肝性脑病的方法尚有划线（ line tracing ）及系列打点 （serial dotting） 试验。

　　（五）影像学检查 急性肝性脑病患者进行头部 CT 或 MRI 检查时可发现脑水肿。慢性肝性脑病患者则可发现有不同程度的脑萎缩。此外， MRI 检查可发现基底神经节有 T 1 加权信号增强，与锰在该处沉积有关。

　　近年来开展的磁共振波谱分析 （magnetic resonance spectroscopy ， MRS） 是一种在高磁场强 （1.5T 以上 ） 磁共振扫描机上测定活体某些部位代谢物含量的方法。用质子（ H 1 ） MRS 检测慢性肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮质可发现某些有机渗透物质如胆碱、谷氨酰胺、肌酸 等的含量发生变化。肝性脑病、轻微肝性脑病甚至一般的肝硬化患者均有某种程度的改变。

　　（六）临界视觉闪烁频率 （critical fricker-fusion frequency） 检测机制为：轻度星形细胞肿胀是早期 HE 的病理改变，而星形细胞肿胀 （Alztrimer Ⅱ 型 ） 会改变胶质 - 神经元的信号传导，视网膜胶质细胞在 HE 时形态学变化与 Aiztrimier Ⅱ 型星形细胞相似，故视网膜胶质细胞病变可作为 HE 时大脑胶质星形细胞病变的标志，通过测定临界视觉闪炼频率可定量诊断 HE .初步应用结果认为方法敏感，简单而可靠，可用于发现及检测轻微肝性脑病。

　　诊断肝性脑病的临床表现主要诊断依据为：①严重肝病 （ 或 ） 广泛门体侧支循环；②精神紊乱、昏睡或昏迷；③肝性脑病的诱因；④明显肝功能损害或血氨增高。扑翼（击）样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。对肝硬 化患者进行数字连接试验和心理智能测验可发现轻微肝性脑病。

　　鉴别诊断肝性脑病应与精神病及可引起昏迷的其他疾病，如脑血管意外、糖尿病、低血糖、尿毒症、脑部感染和镇静药过量等相鉴别。进一步追问肝病病史，检查肝脾大小、肝功能、血氨、脑电图等将有助于诊断与鉴别诊断。