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预防宫颈癌：HPV疫苗和洁净马桶谁强？
宫颈癌：HPV疫苗和日本马桶谁强？
2016-07-29 一节生姜
一般来说，虽是同一器官的癌症，引起的原因差异太大，治疗方法也会有很大不同。
但是宫颈癌很特殊，几乎所有的病例（99％）都跟人乳头状瘤病毒（HPV）在生殖器的感染有关。此外，HPV感染也能引起其他类型的癌症，包括生殖器癌、头颈癌以及生殖器疣。
宫颈癌是年轻女性中第二大常见的癌症，全球范围内每分钟就有一例宫颈癌新发病例，每两分钟就有一名女性死于宫颈癌。中国是宫颈癌大国，病例数占全球的28%以上。
十年前，预防HPV 感染的疫苗问世。十年之后的2016年7月，中国大陆地区终于批准了首个HPV疫苗。这首先获得中国食品药物监管局（CFDA）批准的是葛兰素史克（GSK）公司的希瑞适（Cervarix）疫苗，可能能在2017年年初上市。
这疫苗之所以花了十年的时间才走进中国，绝对不是因为有包围肯德基的爱国群众有“保卫中国妇女子宫，抵制外国疫苗”的抗议，完全是因为CFDA有自己的标准。因为这个疫苗是用来预防子宫癌的，CFDA评价疫苗有效性的指标是要看二级以上瘤变的多少。但是一般从感染到发生瘤变需要5~10年的时间，欧美国家批准的时候看的是对HPV持续感染的预防，只要间隔半年以上HPV病毒感染降低就算有效。
不能怪CFDA太固执，在这个缺乏信任感的年代，一不小心就会被喷子们的口水淹死，看一看批准转基因的那些部门就知道了。
（－）这个疫苗能管多少HPV？
宫颈癌的病因很简单，但是HPV很复杂，这病毒有170种款式，其中约20-40种与癌症相关。高危型HPV病毒主要有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、 52、56、58、59和 68等型号。持续感染高危HPV病毒才会导致宫颈癌。
目前世界上的HPV疫苗主要有3种：
• GSK的希瑞适（Cervarix），二价疫苗，预防两款病毒：16 、18型 （中国已批准）
• 默沙东的加德西（Gardasil），四价疫苗：预防四款病毒：6、11、16、18 型
• 加强版的默沙东加德西9，九价疫苗：预防九款病毒：6、11、16、18、31、33、 45、52和58型
所以这个在中国批准的只能管两款病毒的疫苗，效果要比其他的差？理论上是这样，而且市场也是这么判断的的。2010年，二价的Cervarix全球销售额3.75亿美元，四价的Gardasil全球销售额9.88亿美元；到了2015年，Cervarix全球销售额萎缩为1.35亿美元，而四价Gardasil和新上市的九价Gardasil9总体销售额增长为19.08亿美元，是Gardasil的14倍（数据来源：医药模仿数据）。
但是实际的预防差别应该没有销售额的差别那么大。Cervarix能管的HPV16和18这两款病毒，跟70%的宫颈癌有关，所以实际效果不会比其他两个差太远。此外，由于交叉反应的效果，这疫苗对基因型比较接近的HPV31、33、45这几款病毒也有一定的防御作用。
当然，有研究说中国的HPV有特色，比如HPV58这一款病毒就比其他地区多(1)。但是如果看真正的宫颈癌，还是77%有HPV16感染。在高级癌前病变里，也有69%的有HPV16感染(2)。所以HPV 16 还是最主要的。
如果你还是觉得这两价的疫苗不够强，还是想再等一下更强的疫苗上市？那也不是不可以，你的子宫毕竟由你做主！只是需要知道这些疫苗只是用来预防宫颈癌，如果已经被感染了，甚至已经发生癌前病变了，那就都没有什么效果了。所以，这些疫苗都是建议在还没有被感染的时候注射。
有的人觉得自己只要等，总是会等到对的人。希望如此，也希望等到对的人的时候，仍是在对的时间。
（二）HPV疫苗到底有多有效？
前面说了，癌变需要时间。如果真的要求制药公司收集完癌变的数据再考虑要不要批准疫苗上市，那制药公司可能被这临床实验搞破产。但是，从一开始使用到现在已经有十年了，所以这癌变的数据也开始出来了，我们就来看看有什么效果。
澳大利亚在2007年至2009年间开始实施HPV四价疫苗的接种，在此时间内12至26岁的女性有一半都接种了疫苗，此后HPV16和HPV18在年轻女性中的流行大幅下降。从澳大利亚流行病学的调查看，从2009年开始，癌前病变发生率在20岁一下及20-24岁年龄组的人群中就开始持续下降，从2013年开始，癌前病变发生率在25-29岁年龄组的人群中也开下降，两年之内下降了17%(3)。
英国苏格兰从2008年开始使用两价疫苗（就是中国批的这个），一开始是12-13岁的，后来扩大至18岁以下。有一个在该地区的流行病的调查，截止到2012年，经过三次接种的女性中二级以上癌前病变减少了50-55%(4)。
还等什么呢？感觉这些疫苗可以拯救一代女性！
（三）已经有癌前病变的打这疫苗还有用吗？
目前这几种疫苗都是预防性的，不是治疗性的，对于已经癌变的没有治疗效果。但是，目前有在研究阶段的治疗性HPVDNA 疫苗，在二期临床实验中可以有效地清除癌前病变细胞(5)。顺便广告一下，这个新型疫苗的技术是我宾夕法尼亚大学David Weiner实验室出来的，必须点赞！
（四）HPV疫苗有多安全？
欧美妇女已经打这些疫苗快10年了，目前都没有严重的不良反应报告。接种完HPV 疫苗以后可以马上怀孕，接种过程中如果发现怀孕也不用担心胎儿安全 。所以，这能说不安全吗？
也许会有人疑问，美国妇女身子骨多强大啊，生孩子都不用坐月子；咱中国女性身子受得了这疫苗吗？对于这个问题，我无语。有人能回答吗？如果能请评论。
当然，不能不提一下在日本发生的HPV疫苗事件。 日本从2010年开始免费接种HPV疫苗，但是2013年3月，在日本开始“全国HPV疫苗接种计划”后，日本重要媒体报道了50个女生在接种HPV疫苗后出现严重的慢性疼痛，而且这人数后来扩大到100人。由于媒体的发酵，日本厚生劳动省（MHLW）在三个月之后停止了全国接种计划，不再推荐注射HPV疫苗。虽然没有停止这个疫苗的销售，但是接种率从70%一下子降到了1%。2014年，日本卫生部相关的委员会对该事件得出调查结论，认为没有证据表明这些慢性疼痛和HPV疫苗之间存在因果关系。
2016年7月27日，声称受到疫苗伤害的团体集体对日本政府提起诉讼，因为政府推出了“全国疫苗接种计划”，同时在四个地方法院对两个HPV疫苗厂家备案。这集体诉讼目前有63个起诉人，每人寻求一千五百万日币的赔偿。
日本政府之所以陷入如此被动的局面，总结一下有这几个原因：
1. 当疫苗问题出现的时候，决策部门在“轮椅”上的花季少女面前像无知的少年一样慌乱了，终止了全国接种计划，尽管正式宣布前的一天世界卫生组织刚正式认可疫苗的安全。
2. 在调查清楚所谓问题根本不是疫苗导致后，没有第一时间向民众说明，也没有重新开始全国接种计划，仍由错误的信息自由发酵！日本国家宣传部真不行！
在日本，大约有338万少女接种了疫苗，其中有2584抱怨出现健康问题。186人说因为疫苗出现的问题至今还未消失。按照这个数据，差评率应该是0.005％。（6）
总的说来，因为这0.005％的差评，日本很多女性失去了接种HPV疫苗的机会。一些日本科学家正在呼吁，希望政府重新开始全国计划。这到底是不是日本女性的不幸，也许要等时间来裁判。
日本的马桶做得再好，也不可能靠它把HPV洗掉！
（五）已经打了疫苗的还需要做什么？
这些疫苗不能百分百对HPV预防，不是打完就可以高枕无忧。必须保持对HPV的敬畏，也不能因为打了疫苗就省掉例行的宫颈癌筛查。
1. Chan PK, Li WH, Chan MY, Ma WL, Cheung JL, Cheng AF. Highprevalence of human papillomavirus type 58 in Chinese women with cervicalcancer and precancerous lesions. J Med Virol. 1999;59(2):232-8. PubMed PMID:10459162.
2. Chen W, Zhang X, Molijn A, Jenkins D, Shi JF, Quint W,Schmidt JE, Wang P, Liu YL, Li LK, Shi H, Liu JH, Xie X, Niyazi M, Yang P, WeiLH, Li LY, Li J, Liu JF, Zhou Q, Hong Y, Li L, Li Q, Zhou HL, Bian ML, Chen J,Qiao YL, Smith JS. Human papillomavirus type-distribution in cervical cancer inChina: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control.2009;20(9):1705-13. doi: 10.1007/s10552-009-9422-z. PubMed PMID: 19705288.
3. Brotherton JM, Gertig DM, May C, Chappell G, Saville M. HPVvaccine impact in Australian women: ready for an HPV-based screening program.Med J Aust. 2016;204(5):184-e1. PubMed PMID: 26985843.
4. Pollock KG, Kavanagh K, Potts A, Love J, Cuschieri K, CubieH, Robertson C, Cruickshank M, Palmer TJ, Nicoll S, Donaghy M. Reduction oflow- and high-grade cervical abnormalities associated with high uptake of theHPV bivalent vaccine in Scotland. Br J Cancer. 2014;111(9):1824-30. doi:10.1038/bjc.2014.479. PubMed PMID: 25180766; PubMed Central PMCID:PMCPMC4453734.
5. Trimble CL, Morrow MP, Kraynyak KA, Shen X, Dallas M, Yan J,Edwards L, Parker RL, Denny L, Giffear M, Brown AS, Marcozzi-Pierce K, Shah D,Slager AM, Sylvester AJ, Khan A, Broderick KE, Juba RJ, Herring TA, Boyer J,Lee J, Sardesai NY, Weiner DB, Bagarazzi ML. Safety, efficacy, andimmunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting humanpapillomavirus 16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelialneoplasia 2/3: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.Lancet. 2015;386(10008):2078-88. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00239-1. PubMedPMID: 26386540; PubMed Central PMCID: PMCPMC4888059.
6. http://www.medscape.com/viewarticle/866405
2016-07-29 一节生姜
一般来说，虽是同一器官的癌症，引起的原因差异太大，治疗方法也会有很大不同。
但是宫颈癌很特殊，几乎所有的病例（99％）都跟人乳头状瘤病毒（HPV）在生殖器的感染有关。此外，HPV感染也能引起其他类型的癌症，包括生殖器癌、头颈癌以及生殖器疣。
宫颈癌是年轻女性中第二大常见的癌症，全球范围内每分钟就有一例宫颈癌新发病例，每两分钟就有一名女性死于宫颈癌。中国是宫颈癌大国，病例数占全球的28%以上。
十年前，预防HPV 感染的疫苗问世。十年之后的2016年7月，中国大陆地区终于批准了首个HPV疫苗。这首先获得中国食品药物监管局（CFDA）批准的是葛兰素史克（GSK）公司的希瑞适（Cervarix）疫苗，可能能在2017年年初上市。
这疫苗之所以花了十年的时间才走进中国，绝对不是因为有包围肯德基的爱国群众有“保卫中国妇女子宫，抵制外国疫苗”的抗议，完全是因为CFDA有自己的标准。因为这个疫苗是用来预防子宫癌的，CFDA评价疫苗有效性的指标是要看二级以上瘤变的多少。但是一般从感染到发生瘤变需要5~10年的时间，欧美国家批准的时候看的是对HPV持续感染的预防，只要间隔半年以上HPV病毒感染降低就算有效。
不能怪CFDA太固执，在这个缺乏信任感的年代，一不小心就会被喷子们的口水淹死，看一看批准转基因的那些部门就知道了。
（－）这个疫苗能管多少HPV？
宫颈癌的病因很简单，但是HPV很复杂，这病毒有170种款式，其中约20-40种与癌症相关。高危型HPV病毒主要有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、 52、56、58、59和 68等型号。持续感染高危HPV病毒才会导致宫颈癌。
目前世界上的HPV疫苗主要有3种：
• GSK的希瑞适（Cervarix），二价疫苗，预防两款病毒：16 、18型 （中国已批准）
• 默沙东的加德西（Gardasil），四价疫苗：预防四款病毒：6、11、16、18 型
• 加强版的默沙东加德西9，九价疫苗：预防九款病毒：6、11、16、18、31、33、 45、52和58型
所以这个在中国批准的只能管两款病毒的疫苗，效果要比其他的差？理论上是这样，而且市场也是这么判断的的。2010年，二价的Cervarix全球销售额3.75亿美元，四价的Gardasil全球销售额9.88亿美元；到了2015年，Cervarix全球销售额萎缩为1.35亿美元，而四价Gardasil和新上市的九价Gardasil9总体销售额增长为19.08亿美元，是Gardasil的14倍（数据来源：医药模仿数据）。
但是实际的预防差别应该没有销售额的差别那么大。Cervarix能管的HPV16和18这两款病毒，跟70%的宫颈癌有关，所以实际效果不会比其他两个差太远。此外，由于交叉反应的效果，这疫苗对基因型比较接近的HPV31、33、45这几款病毒也有一定的防御作用。
当然，有研究说中国的HPV有特色，比如HPV58这一款病毒就比其他地区多(1)。但是如果看真正的宫颈癌，还是77%有HPV16感染。在高级癌前病变里，也有69%的有HPV16感染(2)。所以HPV 16 还是最主要的。
如果你还是觉得这两价的疫苗不够强，还是想再等一下更强的疫苗上市？那也不是不可以，你的子宫毕竟由你做主！只是需要知道这些疫苗只是用来预防宫颈癌，如果已经被感染了，甚至已经发生癌前病变了，那就都没有什么效果了。所以，这些疫苗都是建议在还没有被感染的时候注射。
有的人觉得自己只要等，总是会等到对的人。希望如此，也希望等到对的人的时候，仍是在对的时间。
（二）HPV疫苗到底有多有效？
前面说了，癌变需要时间。如果真的要求制药公司收集完癌变的数据再考虑要不要批准疫苗上市，那制药公司可能被这临床实验搞破产。但是，从一开始使用到现在已经有十年了，所以这癌变的数据也开始出来了，我们就来看看有什么效果。
澳大利亚在2007年至2009年间开始实施HPV四价疫苗的接种，在此时间内12至26岁的女性有一半都接种了疫苗，此后HPV16和HPV18在年轻女性中的流行大幅下降。从澳大利亚流行病学的调查看，从2009年开始，癌前病变发生率在20岁一下及20-24岁年龄组的人群中就开始持续下降，从2013年开始，癌前病变发生率在25-29岁年龄组的人群中也开下降，两年之内下降了17%(3)。
英国苏格兰从2008年开始使用两价疫苗（就是中国批的这个），一开始是12-13岁的，后来扩大至18岁以下。有一个在该地区的流行病的调查，截止到2012年，经过三次接种的女性中二级以上癌前病变减少了50-55%(4)。
还等什么呢？感觉这些疫苗可以拯救一代女性！
（三）已经有癌前病变的打这疫苗还有用吗？
目前这几种疫苗都是预防性的，不是治疗性的，对于已经癌变的没有治疗效果。但是，目前有在研究阶段的治疗性HPVDNA 疫苗，在二期临床实验中可以有效地清除癌前病变细胞(5)。顺便广告一下，这个新型疫苗的技术是我宾夕法尼亚大学David Weiner实验室出来的，必须点赞！
（四）HPV疫苗有多安全？
欧美妇女已经打这些疫苗快10年了，目前都没有严重的不良反应报告。接种完HPV 疫苗以后可以马上怀孕，接种过程中如果发现怀孕也不用担心胎儿安全 。所以，这能说不安全吗？
也许会有人疑问，美国妇女身子骨多强大啊，生孩子都不用坐月子；咱中国女性身子受得了这疫苗吗？对于这个问题，我无语。有人能回答吗？如果能请评论。
当然，不能不提一下在日本发生的HPV疫苗事件。 日本从2010年开始免费接种HPV疫苗，但是2013年3月，在日本开始“全国HPV疫苗接种计划”后，日本重要媒体报道了50个女生在接种HPV疫苗后出现严重的慢性疼痛，而且这人数后来扩大到100人。由于媒体的发酵，日本厚生劳动省（MHLW）在三个月之后停止了全国接种计划，不再推荐注射HPV疫苗。虽然没有停止这个疫苗的销售，但是接种率从70%一下子降到了1%。2014年，日本卫生部相关的委员会对该事件得出调查结论，认为没有证据表明这些慢性疼痛和HPV疫苗之间存在因果关系。
2016年7月27日，声称受到疫苗伤害的团体集体对日本政府提起诉讼，因为政府推出了“全国疫苗接种计划”，同时在四个地方法院对两个HPV疫苗厂家备案。这集体诉讼目前有63个起诉人，每人寻求一千五百万日币的赔偿。
日本政府之所以陷入如此被动的局面，总结一下有这几个原因：
1. 当疫苗问题出现的时候，决策部门在“轮椅”上的花季少女面前像无知的少年一样慌乱了，终止了全国接种计划，尽管正式宣布前的一天世界卫生组织刚正式认可疫苗的安全。
2. 在调查清楚所谓问题根本不是疫苗导致后，没有第一时间向民众说明，也没有重新开始全国接种计划，仍由错误的信息自由发酵！日本国家宣传部真不行！
在日本，大约有338万少女接种了疫苗，其中有2584抱怨出现健康问题。186人说因为疫苗出现的问题至今还未消失。按照这个数据，差评率应该是0.005％。（6）
总的说来，因为这0.005％的差评，日本很多女性失去了接种HPV疫苗的机会。一些日本科学家正在呼吁，希望政府重新开始全国计划。这到底是不是日本女性的不幸，也许要等时间来裁判。
日本的马桶做得再好，也不可能靠它把HPV洗掉！
（五）已经打了疫苗的还需要做什么？
这些疫苗不能百分百对HPV预防，不是打完就可以高枕无忧。必须保持对HPV的敬畏，也不能因为打了疫苗就省掉例行的宫颈癌筛查。
1. Chan PK, Li WH, Chan MY, Ma WL, Cheung JL, Cheng AF. Highprevalence of human papillomavirus type 58 in Chinese women with cervicalcancer and precancerous lesions. J Med Virol. 1999;59(2):232-8. PubMed PMID:10459162.
2. Chen W, Zhang X, Molijn A, Jenkins D, Shi JF, Quint W,Schmidt JE, Wang P, Liu YL, Li LK, Shi H, Liu JH, Xie X, Niyazi M, Yang P, WeiLH, Li LY, Li J, Liu JF, Zhou Q, Hong Y, Li L, Li Q, Zhou HL, Bian ML, Chen J,Qiao YL, Smith JS. Human papillomavirus type-distribution in cervical cancer inChina: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control.2009;20(9):1705-13. doi: 10.1007/s10552-009-9422-z. PubMed PMID: 19705288.
3. Brotherton JM, Gertig DM, May C, Chappell G, Saville M. HPVvaccine impact in Australian women: ready for an HPV-based screening program.Med J Aust. 2016;204(5):184-e1. PubMed PMID: 26985843.
4. Pollock KG, Kavanagh K, Potts A, Love J, Cuschieri K, CubieH, Robertson C, Cruickshank M, Palmer TJ, Nicoll S, Donaghy M. Reduction oflow- and high-grade cervical abnormalities associated with high uptake of theHPV bivalent vaccine in Scotland. Br J Cancer. 2014;111(9):1824-30. doi:10.1038/bjc.2014.479. PubMed PMID: 25180766; PubMed Central PMCID:PMCPMC4453734.
5. Trimble CL, Morrow MP, Kraynyak KA, Shen X, Dallas M, Yan J,Edwards L, Parker RL, Denny L, Giffear M, Brown AS, Marcozzi-Pierce K, Shah D,Slager AM, Sylvester AJ, Khan A, Broderick KE, Juba RJ, Herring TA, Boyer J,Lee J, Sardesai NY, Weiner DB, Bagarazzi ML. Safety, efficacy, andimmunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting humanpapillomavirus 16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelialneoplasia 2/3: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.Lancet. 2015;386(10008):2078-88. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00239-1. PubMedPMID: 26386540; PubMed Central PMCID: PMCPMC4888059.
6. http://www.medscape.com/viewarticle/866405