为何有些抗PD-1 患者会发生耐药,怎么办呢?

为何有些抗PD-1 患者会发生耐药,怎么办呢?

尽管检查点抑制免疫疗法展出了强大的临床价值,但是依然面临着很多挑战。癌症是一种高度变异和复杂的实体,会随着时间的推移不断变化;癌细胞非常善于躲避免疫系统,最终导致部分患者出现耐药性,引发疾病进展。庆幸的是,一些技术的发展为攻克癌症带来了希望,如测序等。随着肿瘤的生长,它们会积累大量的突变,这些是供免疫系统识别的、丰富的新抗原来源。鉴定新型的抗原能够帮助增加T细胞反应以及检查点抑制的敏感性。提高癌症免疫疗法也可以通过其它途径。近期发表在《自然》杂志上的一项研究中,科学家们发现CD8+ T细胞的抗肿瘤活性可以通过调节胆固醇代谢提高。这些发现可以为那些对免疫检查点药物响应不好的患者带来新的希望。


免疫学与癌症生物学的有效结合成就了目前的癌症免疫疗法。这也表明了多学科研究在实现治愈癌症的共同目标中起到了关键的作用。免疫治疗临床上的成功也促使医生和研究人员对标准治疗进行重新评估,找出治疗各种癌症的新型组合疗法。 免疫学治疗进展发生于2010年,FDA批准了首个针对晚期前列腺癌的治疗性疫苗Provenge(sipuleucel-T),开始了肿瘤免疫以及精准肿瘤领域的第一炮。2011年,FDA批准了另一个基于免疫学的药物BMS 的Yervoy(ipilimumab,CTL4-A抗体)用于治疗黑色素瘤。CTL4-A抑制剂临床上的成功推动了靶向其它免疫检查点分子药物的发展,如PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab。提高免疫检查点抑制疗法的疗效可通过联合其它药物或疗法。干扰素(IFN)和先天免疫信号通路已成为响应和耐受的决定因素,通常它们复杂且矛盾。
T细胞能够负责清除感染杀伤肿瘤细胞,有时也会变得“疲劳”。细胞表面的一些受体作为天然存在的制动分子能够告诉免疫系统在正常情况下不要进行强烈反应,避免损伤健康组织或引起自身免疫疾病。阻断PD-1能够为疲劳的T 细胞重新注入活力,提高对慢性感染和癌症的控制能力。但是阻断PD-1能否对疲劳的T细胞进行重编程使其成为可持续存在的记忆T细胞,目前尚未可知。

来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现,利用PD-L1阻断药物对小鼠进行治疗虽然可以使疲劳的T细胞重新恢复活力,但是几乎不会产生记忆T细胞。在进行治疗后,如果病毒抗原水平仍然很高,恢复活力的T细胞会再次变得疲劳;而病毒得到清除之后这些T 细胞也无法变成记忆T细胞。

相关研究结果发表在国际学术期刊Science上。

该团队发现疲劳的T细胞与效应T细胞和记忆T细胞具有不同的表观遗传学特征。后两种细胞类型能够对病毒和肿瘤发起有效的免疫应答,而疲劳的T细胞无法发挥该作用。疲劳的T细胞所具有的独特表观遗传学特征导致这些细胞表达了与效应T细胞和记忆T细胞所不同的一些基因,但是进行了PD-L1阻断之后其表观遗传学模式只发生了微小变化,这可能导致了疲劳T细胞无法变成效应T细胞或记忆T细胞。

研究人员表示,阻断PD-1途径带来的治疗效果只是由基因表达的短暂变化所引起,这种变化相比于表观遗传重编程来说并不能持续存在。这些结果表明疲劳的T细胞是T细胞中一个不同的分支,阻断了检查点途径之后它们仍然还是疲劳的T细胞不会变成效应T细胞或记忆T细胞。

表观遗传命运的不可变性可能限制了目前基于PD-1检查点抑制剂的免疫治疗方法。大多数癌症病人在开始治疗的时候对阻断PD-1应答良好,但是效果不能长时间维持。这项研究说明了疲劳的T细胞为何不能变成更加持久的T细胞类型,虽然这种持续性的缺乏在临床上还没有得到很好的描述,但是该研究部分说明了持续性的缺乏可能是由于疲劳T细胞无法实现可持续存在的表观遗传重编程而引起。

同期发表的另外一项研究中,来自Dana-Farber癌症研究所的研究人员也在小鼠和人类的疲劳T细胞中发现了独特的表观遗传学特征,他们将T细胞疲劳造成的关键功能变化归因于这些表观遗传学特征的改变。

陈列平教授是抗PD-1 的发现者之一,也是最早应用于肿瘤患者。 对于免疫治疗后耐药的问题,特别是对PD-1/PD-L1抗体有效的患者,有一部分疾病最终还是会进展。那么,对PD-1抗体耐药以后,应该怎么处理?
 
他回答说:基于黑色素瘤和肺癌的几百例病人的统计,对PD-1抗体有效(PR)的患者,复发的概率在15-20%,相关的结果应该很快就会发表出来;其他的肿瘤,目前尚无足够的数据。
  复发的患者,可以分为两种:一种是患者用药之后效果很好,停药之后复发,但是再用PD-1抗体还是会有效。在黑色素瘤复发病人里,这一类病人占了50%左右。这类复发患者,并不是真正的耐药。
  另外一种是耐药性的复发。比如有些患者用药还未停止,已经消退的肿瘤(达到PR标准)又生长起来,但这部分患者的比例较小,还没有引起很多关注。由于 PD-1/PD-L1抗体在大多数肿瘤中都显示出了很好的苗头,因此绝大多数药企和研究人员,目前主要的精力都在进行PD-1/PD-L1抗体本身的推广 和研究。现在只有少数几个包括我们实验室,正在做相关的研究。已经有证据表明,这部分患者的PD-L1/PD-1还在表达。可能是因为其他免疫逃逸通路代 偿性活跃起来了,针对这些新通路的药物,还有很多基础研究和临床试验需要去做,因此还需要一些时间(萝卜按:新的靶点比如TIM-3等已经被发现,针对性 的新药已经在研究,大家耐心等待)。

Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade
DOI: 10.1126/science.aaf2807
K. E. Pauken, M. A. Sammons, P. M. Odorizzi, S. Manne, J. Godec, O. Khan, A. M. Drake, Z. Chen, D. Sen, M. Kurachi, R. A. Barnitz, C. Bartman, B. Bengsch, A. C. Huang, J. M. Schenkel, G. Vahedi, W. N. Haining, S. L. Berger, E. J. Wherry

点击次数: 更新时间:2016-11-04 11:50【打印此页】 【关闭
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