靶向治疗肿瘤的驱动细胞是控制肿瘤的根本

哈佛大学癌症研究所的研究人员在《自然》（Nature）杂志上发表论文称，发现在癌变肿瘤中许多的细胞亚群之间为夺得优势而相互争斗，最危险的并非那些以最快速度增殖的细胞亚群。

    这些研究结果对于采用精准施药来治疗癌症具有重要的意义。研究作者解释说：医生需要确定哪些细胞亚群真正地推动了肿瘤生长和转移，选择出一些药物来靶向这些细胞中的关键基因。想当然地认为应该靶向最大、最占优势的细胞亚群，也许是个错误。
    
论文资深作者、哈佛大学Dana-Farber癌症研究所的Kornelia  Polyak博士说：“肿瘤具有遗传异质性——它们都是由多个癌细胞亚群所构成，每个肿瘤都具有自身的基因组标记或基因突变模式，这一点已得到充分确证。我们想要探究使得这些亚群能够共存的因子，理解具有最大增殖能力的细胞亚群并不总是接管肿瘤的原因。”

长期以来人们都认为，加速癌细胞增殖的突变也是导致肿瘤生长的原因。的确，当肿瘤细胞生长不受抑制时（这发生于实验室培育的肿瘤细胞中），最快速增殖的细胞亚群生长速度会超过其他的细胞亚群。然而在真实的肿瘤中，由于诸如空间、营养物质和氧气等环境因素的限制，细胞生长受到抑制。因此，相比实验室条件下肿瘤的生长速度往往要慢得多。快速生长细胞的存在并不一定导致了肿瘤扩大，因为较高的细胞死亡率抵消了它们的快速生长率。如果一个癌细胞亚群“弄清楚”了如何改变肿瘤环境，那么就可以除去对于肿瘤生长的某些限制，相比于肿瘤内的其他细胞亚群这些细胞亚群具有一种竞争优势。
    
为了模拟癌症患者体内发生的事件，研究人员将乳腺癌样本植入到实验动物体内。一组样本生成的肿瘤生长速度极慢，尽管这些肿瘤内的细胞增殖迅速，表明肿瘤受到了一些环境因素的限制。研究人员利用这些生长不良的肿瘤生成了几种癌细胞亚群，每个细胞亚群均过度生成与肿瘤生长相关的一种不同的蛋白质。
    
研究人员随后完成了一系列的测试，他们将单一的细胞亚群和原始的细胞样本或是几种细胞亚群的混合物植入到小鼠体内，观察了生成肿瘤的生长情况。他们发现两个细胞亚群：一个过度生成CCL5蛋白，另一个过度生成IL11蛋白，能够突破限制驱动肿瘤生长。

Polyak  说：“令人惊讶的是，细胞亚群驱动肿瘤生长的能力与它们在肿瘤中的竞争性扩张无关。”过度生成IL11的细胞亚群能够解除环境限制促进肿瘤生长。由于其他的细胞亚群也从中得到了益处，其没有因这种能力获得竞争优势。另一方面，过度生成LOXL3的细胞亚群接管了大部分的肿瘤，但却不能提高整体的肿瘤生长。
    
有趣的是，当研究人员将由IL11亚群和LOXL3亚群构成的肿瘤植入小鼠体内时，肿瘤生长非常快速，但LOXL3细胞亚群最终在同IL11细胞亚群的竞争中胜出，当恢复环境限制时导致了肿瘤崩塌。
    
研究人员发现当有多个细胞亚群存在于同一肿瘤中时，它们互相干扰彼此扩张。这表明一旦肿瘤内出现异质性，它往往会持续存在，因为单一的细胞亚群很难接管整个肿瘤。这样的共存使得各种细胞亚群之间发生互作。事实上，研究人员发现当多个细胞亚群存在于同一肿瘤中时，肿瘤生长更快，也具有转移性，而在由任一细胞亚群构成的肿瘤中则没有观察到这些现象。

Polyak  说：“癌症精确治疗的目的是杀死驱动肿瘤生长的细胞亚群，即便其他的细胞亚群更加强劲地增殖。靶向快速增殖的细胞亚群实际上是有害的，通过除去竞争者，那样的药物可以帮助驱动生长的细胞亚群，由此促进整个肿瘤的生长。我们需要确定我们靶向的是真正的驱动细胞。”


原文检索：
Andriy Marusyk, Doris P. Tabassum, Philipp M. Altrock, Vanessa Almendro,  Franziska Michor & Kornelia Polyak. Non-cell-autonomous driving of tumour  growth supports sub-clonalheterogeneity. Nature, 30 July 2014;  doi:10.1038/nature13556