Opdivo 单独使用治疗恶性黑色素瘤的副作用分析

Opdivo （Nivolumbar）是施贵宝公司最早批准用于恶性黑色素瘤的治疗，FDA批准与抗CTLA-4联合使用，有超过50%的患者有效，包括美国前总统卡特也是另一个抗PD-1 Keytruda给治愈了。但是两者结合的费用巨高，而且副作用（AEs)倍增，很多患者无法承受，或者严重的肝肾，内分泌，心脏毒性等导致治疗中断。研究发现主要的毒性来自抗CTLA-4， 那么不用它会是什么情况呢

有一项回顾性研究汇总了Nivolumab在晚期黑色素瘤中的4项临床试验的安全性数据。结果显示，约50%接受Nivolumab单药治疗的晚期黑色素瘤会出现治疗相关选择性不良事件（AEs），多数为轻-中度，按照安全性管理共识给予处理后，多数患者AE可以缓解。接受免疫调节剂治疗不影响患者的ORR。相比于未出现AE的患者，出现治疗相关选择性AE的患者ORR更高，但两组患者的PFS无差异。

众所周知，Nivolumba是首个以PD-1为靶点的免疫检查点抑制剂，通过阻断PD-1介导的淋巴细胞负性调节通路，从而增强免疫系统对黑色素瘤细胞的识别和消除能力。现有临床试验结果显示，Nivolumba单药或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab在非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾癌等瘤种中显示出较好的疗效，并在部分患者中观察到非常持久的疗效。III期研究CheckMate066入组了BRAF野生型初治晚期黑色素瘤患者，相比于化疗，Nivolumba单药显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并且安全耐受；III期研究CheckMate037入组了既往Ipilimumab或Ipilimumab联合BRAF抑制剂（BRAF突变人群）治疗进展的晚期黑色素瘤患者，Nivolumba单药对比研究者选择的化疗，可以显著提高患者的客观缓解率（ORR）。
 
从现有Nivolumba的临床数据来看，治疗相关性的不良事件（AEs）主要包括皮肤，胃肠道，内分泌系统，肝，肾和肺毒性。最常见的AEs为1-2级，3-4级AE多数可以通过延迟用药或停药，联合或不联合糖皮质激素或其他抑制性免疫调节剂（immune-modulating agents，IMs）而缓解。为更好的管理免疫检查点抑制剂（如Nivolumab等）的AEs，目前已经按照受累器官分类制定了一些处理指南，主要的治疗手段包括应用糖皮质激素类的IMs等。为了进一步明确Nivolumab在晚期黑色素瘤中的安全性数据，以及评估现有安全性管理指南的实际效能，作者纳入了4个临床试验中接受Nivolumab 3mg／kg，q2w治疗的试验人群，进行汇总分析。
 
研究汇总了4个临床试验中接受Nivolumab3mg／kg，q2w治疗的人群，所有患者至少一次治疗，分别为：CA209-003研究，Nivolumab在晚期实体瘤中的I期剂量爬坡试验（黑色素瘤3-mg／kg队列，n=17）；CA209-038研究，晚期黑色素瘤的I期标志物探索性研究，n=85；III期研究CheckMate037，n=268；III期研究CheckMate066，n=206。患者接受Nivolumab单药治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性（III期研究）或2年（I期研究）。
 
共入组576例患者，中位年龄为61岁，43%的患者基线时有血清乳酸盐脱氢酶（LDH）的升高，12%的脑转移患者既往接受过局部治疗。54%（n=312）患者既往接受过ipilimumab单抗治疗。中位的治疗持续时间为3.7个月，中位的Nivolumab剂量为9剂，中位随访时间为7.2个月。出现了任意治疗相关不良事件（TRAEs）的患者相比于无TRAEs的患者，接受Nivolumab治疗的剂量更多（13剂vs. 7剂），中位治疗时间更长（6.0m vs. 2.8m）。

药物安全性评估指标包括：治疗相关性AEs（TRAEs），治疗相关选择性AEs，选择性AEs出现和缓解的时间，是否使用IMs来缓解选择性AEs。选择性AEs定义为有潜在的免疫相关致病基础，需要频繁监测和采用免疫抑制剂或内分泌替代治疗。AEs的分级依据NCI不良反应常见术语标准（CTCAE）。
 
截止最后随访日期，149（26%）患者死亡，最常见的死因为疾病进展（94%；140/149），未发现药物相关性死亡。任意级别的TRAEs发生率为71%（95%CI，67-75%），最常见的AEs为乏力（25%），瘙痒（17%），腹泻（13%）和皮疹（13%）。57例患者报道有3-4级的TRAEs，发生率为10%（95%CI，8-13%）。5例患者报道有3-4级的神经系统相关的AEs（均为3级）：眩晕（已缓解），自身免疫性神经病变（16周后缓解），中央脱髓鞘（持续时间>3周，后因疾病进展死亡），Guillain Barr´E综合征（至最后随访日期仍未缓解，持续时间>16周），不随意性肌收缩（已缓解）。17例（3%）患者因AE终止治疗，最常见的AE为结肠炎，丙氨酸转氨酶升高，脂肪酶升高，肺炎（各2例，发生率为0.3%），未报道有胃肠穿孔。
 
进一步分析既往接受过ipilimumab治疗的患者，任意级别的AE和3-4级AE发生率分别未69%和8%，与总体人群AE发生率相当。进行各亚组人群分析，如年龄≥65岁，≥75岁，脑转移，M1c期，PD-L1表达>5%，LDH升高，AE发生率均与整体人群相当。
 
治疗相关的选择性AEs发生率为49%，最常见的发生部位为皮肤（34%）和胃肠道（13%），3-4级治疗相关的选择性AEs发生率为4%。各类AE发生率汇总见下表。



从治疗到出现各类AE的中位时间跨度较大，最早出现AE的部位为皮肤（中位时间为5周），最迟的为肾脏（中位时间为15.1周）其中最早缓解的器官为胃肠道，内分泌系统选择性AEs持续的时间最长。在282例出现了新的治疗相关性的AEs患者中，85%的患者AEs出现的时间为治疗开始的前16周内。

 
3. AEs的发生与ORR和PFS的关系

总体人群中，nivolumab单药的ORR为31.4%，中位PFS为4.7个月（95%CI，3.4-5.6）。多因素分析，在均衡了患者接受nivolumab的剂量，基线LDH水平，肿瘤PD-L1表达水平后，对比未出现治疗相关选择性AEs的患者，出现任意级别，1-2级和3-4级治疗相关选择性AEs的患者，ORR均有显著性的增高，见下表2。但在排除了12周内进展的患者后，比较AEs组和未出现AEs组，PFS未见差异。

4. 应用IMs管理选择性AEs

两个III期临床试验474例患者中，共114例（24%）患者接受系统性糖皮质激素患者TRAEs。此外，76例（16%）患者接受局部的糖皮质激素治疗皮肤相关AEs，5例（1%）患者接受吸入性糖皮质激素治疗。仅3例（0.6%）患者需要接受额外的免疫抑制剂：CheckMate 037研究中2例患者因3级关节炎和4级脂肪酶升高接受了英夫利昔治疗；CheckMate 066研究中1例患者因后续接受ipilimumab单抗治疗出现3级肝炎，接受了霉酚酸治疗。接受IMs治疗后，58%的AEs得以缓解，缓解需要的中位时间从3.3周到28.6周。


5. 系统性IMs与患者的疗效

114例患者接受了系统性IMs治疗来缓解TRAEs，对比未接受系统性IMs治疗的患者，两组ORR无统计学差异。
 
结论
本研究是第一个大样本量评估nivolumab单药安全性的汇总分析。约50%的患者接受nivolumab治疗后，会发生治疗相关选择性AEs，但多数AEs为轻-中度，3-4级的AEs发生率较低（<4%）。最常见的发生部位为皮肤、胃肠道和内分泌器官。
 
参考文献：
JeffreyS. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, et al. Safety Profile of NivolumabMonotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. Journal ofClinical Oncology , 2016. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.1389