刘强教授谈（乳腺）肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗概述
刘 强

       2016年8月20日，第三届乳腺癌个体化治疗大会于北京国际会议中心隆重开幕，会上，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授作了“乳腺癌免疫治疗进展”的专题报告。刘教授以汤姆克鲁斯的电影《世界大战》开头，说明即使是科技高度发达的外星人，也会败给地球的细菌和病毒等病原体，而人类却能安然无恙，反衬了人类与生俱来的免疫系统之强大。肿瘤的免疫治疗就是利用了这一点，不管肿瘤细胞如何狡猾多变，免疫治疗如同《倚天屠龙记》中九阳真经的“他强由他强，清风拂山岗”一样，加强自身防御，以不变应万变，可能才是治愈肿瘤的最佳策略。

　　免疫治疗不仅是目前乳腺癌发展中的热门领域，同时也是整个肿瘤研究的热点之一。2013年，《科学》杂志将免疫治疗选为年度科学的最大进展，2016年，美国临床肿瘤学会（ASCO）又把免疫治疗列为年度进展最大亮点。

　　刘强教授谈到，尽管今年5月魏则西事件在国内引起了轩然大波，但该事件涉及到的免疫治疗与国际上飞速发展的免疫治疗根本不是一个概念，大家一定不要因为李鬼而错怪李逵。在魏则西事件之前，国内不少医院开展的免疫治疗都是CIK或DC-CIK等老一代细胞疗法，目前在临床上尚缺乏可靠的证据，在欧美也没有得到批准，只适合做临床试验，不宜大规模推广用于患者。而当前国际上的免疫治疗是全新的概念，主要在两方面进展较快，一方面是免疫检查点抑制剂，在黑色素瘤、肺癌、肠癌、部分乳腺癌治疗中取得了较好的效果，另一方面是，CAR-T疗法在白血病领域尤其是急性淋巴细胞白血病中取得了神奇般的疗效。

　　其中免疫检查点抑制剂主要针对CTLA-4、PD-1或者PD-L1等免疫调节点进行抑制，以重新激活对肿瘤的免疫。肿瘤微环境，尤其是实体瘤的微环境，整体表现对免疫的抑制，免疫细胞进入微环境中不能发挥抑制和杀伤肿瘤的作用，反而助纣为虐，促进其生长和转移。免疫检查点抑制剂的作用就是逆转这种情况，恢复免疫细胞执行杀伤肿瘤细胞的作用。该方法在临床应用中的副作用小、耐受性好，最重要的一点是有效期相当长，不容易产生耐药。2015年JCO杂志上发表的一个合并分析显示，针对晚期黑色素瘤单纯使用抗CTLA-4抗体治疗，3年时有效率还可以达到20%多，而且这样的有效率可以维持到长达10年之久，这是目前的化疗、放疗和靶向治疗所不能达到的。
　　
免疫治疗的毒性和耐受性

　　免疫治疗中，免疫检查点抑制剂的毒性一般比较小，耐受性较好。但CAR-T疗法的毒性不可忽视。在急性淋巴细胞白血病的治疗中，有些患者会出现“细胞因子综合征”，是因为大量激活免疫细胞，大量释放细胞因子，而导致患者体温升高等一系列严重症状。这样的免疫激活过度可能会发展成为一个自身免疫系统疾病，甚至是威胁到患者的生命。目前正在对这一问题加以研究，不断地优化CAR-T疗法。
　　
乳腺癌免疫治疗的新方式及策略

　　目前肿瘤免疫治疗的新方法主要有：肿瘤免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法、肿瘤抗原疫苗和细胞疫苗，其中免疫检查点抑制剂是最热门的疗法。免疫治疗在各类肿瘤的应用中均取得了一定的进展，黑色素瘤和肺癌疗效较好，部分肠癌和乳腺癌中也显示不错的效果，研究发现免疫检查点抑制疗法在突变负荷高的肿瘤中治疗效果较明显，对于突变负荷低的肿瘤则可能更适用CAR-T治疗。

　　在乳腺癌领域中较成熟的新一代的免疫治疗是免疫检查点抑制剂，如：PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂等。CAR-T疗法在乳腺癌中有几个研究正在进行，但还没有结果报道。肿瘤疫苗研究目前在乳腺癌大多处于临床I期或II期阶段，研究结果较好的是针对HER-2的E75抗原，目前已经进入了临床III期阶段。而针对乳腺癌的细胞疫苗也有数个小规模的研究正在进行中。
　　
乳腺癌免疫治疗的最佳时机及在肿瘤治疗中的地位

　　虽然肿瘤免疫治疗前景光明，但它还只是处在起步阶段，免疫治疗的最佳时机和最佳联合方式还有待更多研究来证实。目前早期乳腺癌主要应用肿瘤疫苗进行研究，希望能提高治愈率，减少复发，而对于晚期乳腺癌患者，免疫检查点抑制剂的治疗已在一些小样本的研究显示有一定的疗效，尤其对于高表达PD-L1的三阴性乳腺癌。

　　目前的肿瘤治疗包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗，都是针对肿瘤细胞本身，对于晚期肿瘤来说，有效性有限，几乎不可能达到治愈。而免疫治疗与这些都不一样，其目的在于增强患者自身的抵抗能力，从而杀死肿瘤细胞，这是未来肿瘤治疗的一个重要方向。随着将来的发展，免疫治疗可以说是晚期肿瘤患者达到治愈的希望，虽然要达到这个目标还有很长的一段路要走。

专家简介


刘强教授

　　中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部教授，研究员，博士生导师及副主任。毕业于中南大学湘雅医学院和新加坡国立大学，先后在哈佛大学Dana Farber癌症中心及Brigham and Women医院肿瘤科任博士后及讲师, 2011 年以中山大学“百人计划”人才引进回国。现任美国临床肿瘤学会ASCO会员、美国癌症研究协会AACR会员及中华医学会外科专业分会会员，并担任多个SCI 期刊的审稿人，中国国家自然科学基金委的评审人，中国普通外科杂志的编委，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼秘书，广东省医学会乳腺病分会常委兼秘书，广东省健康管理协会乳腺病分会副主任委员。目前主持国家自然科学基金委重点项目一项及面上项目两项，并担任一项国家973项目课题组组长，研究乳腺癌对化疗和内分泌治疗耐药的机制。

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